成千上万的中国患者被困在近视的“灵丹妙药”中
作者：折纸
冬天的寒风中，小医院门口有车水马龙。
密集的长龙都是有几岁孩子的家长，口音不一。他们中的许多人出于一个共同的目的来自其他地方：买药，买一个叫硫酸阿托品滴眼液的「神药」。
“听父母说，这里可以开一种近视眼药水，原来是省城的热门商品。我孩子600多度，不知道怎么做。”一个大姐的脸被风吹得通红。“我老公已经在我面前三个小时了。我会再次为我的孩子打开另一个盒子。」
近视「神药」神在哪？
今年6月，国家卫健委发布《中国眼健康白皮书》，显示2018年我国儿童青少年整体近视率为53.6%。据推测，到2020年底，我国 5 岁以上人口近视患病率将上升到 51%，近视患者数快速上升至 7.1 亿人。,
“照顾好孩子的眼睛，前途一片光明。2018年，自上而下的声音很大，教育部等八部门联合发布《综合防控儿童青少年近视实施方案》，提出到2023年，我国儿童青少年整体近视率在2018年的基础上每年降低0.5个百分点以上，近视高发省份每年降低1个百分点以上。
阵阵重锤开启了近视防治的浪潮。江西省卫健委一位工作人员表示，儿童近视率一度成为重要的考核指标。
教育部官网截图
次年，卫健委发布了《儿童青少年近视防控适宜技术指南》等一系列文件。同样在这个官方的《指南》中，出现了新的术语——低浓度阿托品。
这个原本流传在家长圈的「神奇传说」，正式走进国家层面的官方指南。
阿托品，一种m-胆碱受体抑制剂。阿托品滴眼液可以松弛瞳孔括约肌和睫状肌，扩张瞳孔，提高眼压，调节麻痹，因此临床上主要用于散瞳验光。它在近视方面的研究并不短暂。
上世纪初，研究人员发现阿托品的使用似乎延缓了近视的加深。但当时长期数据匮乏，有效性不具说服力。
其实这也是当时大环境造成的：几十年前整体近视率不高，阿托品控制近视的进展没有引起足够重视，研发进展缓慢。
2005年，新加坡眼科研究所(SERI)在《美国眼科学会眼科杂志》上发表ATOM 1临床研究，将阿托品滴眼液带回主流视野。
这项研究的一部分包括400名6-12岁患有轻度至中度近视(100-600度)的儿童，他们被平均分配到1%阿托品滴眼液组和安慰剂对照组。两年来每天晚上都喝一滴。结果表明，1%阿托品滴眼液可使近视进展减少77%，眼轴生长延迟100%。差异有统计学意义。
虽然疗效不错，但安全性还是有很大顾虑。根据实验结果，1%阿托品滴眼液虽然没有造成严重的副作用，但小问题却频频出现：瞳孔放大、畏光、视力模糊、紫外线照射增加等。
此后，新加坡在2006年和2017年推出了新的ATOM 2和ATOM 3临床试验，以评估不同浓度阿托品滴眼液的疗效和安全性，其中 ATOM 2 结果显示，0.01% 阿托品滴眼液具有最佳的获益风险比。
ATOM 2文献截图
同年，香港中文大学进行了LAMP临床研究，进一步探索最佳剂量。与新加坡的史料相比，香港中文大学设置了严格的安慰剂组。
来自香港的数据显示，与安慰剂相比，0.05%、0.025%和0.01%阿托品滴眼液分别降低近视进展67%、43%和27%，并分别延迟眼轴生长51%、29%和12%。所有患者均无治疗相关的不良事件，且耐受性良好。
药物的作用机制仍在不断研究中。目前阿托品不是通过抑制和调节来控制近视，而是通过M受体拮抗机制直接作用于视网膜和巩膜，从而减缓近视的进展。
2017年，在实验数据的认可下，美国眼科学会将低浓度阿托品控制近视进展的疗效证据评估为1级。
同年，我国 《儿童屈光矫正专家共识》 （2017）提到，研究证实低浓度 0.01% 阿托品具有较好的近视控制效果（ 51% 近视控制效果）并存在较少反弹。
但值得注意的是，这个《共识》也强调了长期使用的安全性需要进一步研究。或许正因为这种担忧，硫酸阿托品的上市任重道远。
参考文献6的截图
从试验到获批：等滴眼液过审，孩子都上大学了
人越来越好的生活和发展不平衡的矛盾，就落在了近视的防治上。
虽然很多指南反复强调减少近距离用眼、注意眼部姿势、增加户外活动是预防和控制近视最重要的方法，但在实践中，近视率的急剧上升仍然是一个沉重的答案。
有家长反映，能借助一种外力来控制近视，既不耽误学习时间又节省精力。就性价比看，低浓度阿托品滴眼液显然备受青睐。
当硫酸阿托品在台、港、新、印等地流行时，mainland China开始出现购买现象。
但早期的购买市场良莠不齐，难以满足大量患者的需求，很多家长对虚高的价格望而却步。
眼药水网上炒到1000元(Twitter截图)
幸运的是，这片贫瘠的处女地终于有了“正规军”进入。
2016 年，沈阳的兴齐眼药获得新加坡国立眼科独家授权，拿到硫酸阿托品滴眼液 10 年临床研究数据，宣布将布局国内市场。
不久之后，齐星向SFDA提交了两份阿托品新药的申请。
其中一种为仿制药，适应症为散瞳、睫状肌麻痹，申请上市；另一种是2.4类新药，对应“含有已知活性成分的新适应症制剂”类别。适应症为延缓儿童近视进展，应用于临床试验。
几个月后，SFDA回应说，同意兴齐开展硫酸阿托品滴眼液延缓儿童近视进展的临床试验，但拒绝了 3 类仿制药的申请。's的原因是齐星选择的参考制剂，以及麦迪森在台湾的安全性和有效性不够。
齐星滴眼液于2019年7月4日宣布
事实上，新加坡研究院和香港中文大学都是探索性的临床研究，并不是严格的随机双盲试验，很难达到SFDA对药物注册和上市的要求。
根据临床试验数据平台，阿托品缓解近视的临床试验在台湾、香港、新加坡、美国、英国和印度都处于准备或进行阶段。
就进展而言，目前只有我国台湾地区的临床试验在完善性和进展性方面比较先进，上市药物——是齐星滴眼液和麦迪森产品选用的参考制剂。
麦迪逊产品的特别之处在于，经过台湾居民的呼吁，阿托品被特别批准用于控制近视的发展。
药监局的拒绝，很可能源于对参比制剂试验数据不足的考虑。
另一方面，齐星滴眼剂批准的2.4种新药的临床试验申请不可能在一夜之间完成。
2.4类药审批强调临床价值，改良新药的要求较改良前有明显的临床优势。11月底，由温州医科大学附属眼科验光医院牵头的硫酸阿托品滴眼液三期工程-2年正式招聘。
但是从试招到上市审批，时间还是很长的。
例如，根据丁香园的洞察数据库，齐星眼药水的另一个明星产品于今年6月在从申报临床到获批上市一共历时 18 年。成功上市
与临床获批的谨慎相比，在近视防控上，「一万年太久，只争朝夕」恐怕是大部分患者的切身感受。
据一些医生介绍，近视的程度和眼轴的长度与视网膜脱离、青光眼等近视相关眼病的发生密切相关。因此，控制青少年近视的增长具有重要意义。近视的增长速度与近视发生的年龄密切相关。也就是说，早期近视儿童使用0.01%阿托品滴眼液可能比晚期近视儿童更有必要。根据临床试验招募条件，近视儿童多为6-12岁。
孩子的父母感到焦虑和无奈：“眼药水过度检查，孩子就都上大学了。」
院内制剂困境：谁也不想做好事还胆战心惊
每朵云都有一线希望。
根据辽宁省食品药品监督管理局公开信息，2019年1月28日，该局批准沈阳齐星眼科医院硫酸阿托品滴眼液作为医疗机构制剂。
在申请住院准备后，齐星滴眼液建立了一家互联网医院，患者可以通过在线上传病历、清单和处方，并由齐星眼科医院的医生检查来远程购买。
眼科医生张铭（化名）表示，这种「特殊方式」确实有助于缓解临床需求，但为此让自己在灰色地带「裸奔」，他始终顾虑重重。
照片由张明提供
张明认为，理论上，户外活动是预防近视的重要措施，而角膜塑形镜联合低浓度阿托品是控制近视增长速度的“最强组合”。
但在临床实践中，户外运动往往是医生无法控制的变量，角膜塑形镜的适应症有限，这使得低浓度阿托品在控制近视进展中的作用尤为重要。“近视的孩子越来越多，我们无法使用有效的手段。但是每次开药都让我有点害怕。」
张铭所说「发怵」背后，正是这款药物作为院内制剂存在的困境：无论临床需求多大多急，都没法规避这款眼药水的「硬伤」——它暂时还不是正式获批上市的药物。
“毕竟不是完全由我或者我们医院获得的，控制度弱很多。湖南省人民医院眼科专家小芳(化名)分享了一个亲身经历。
半年前有个近视的孩子来小芳门诊，开了低浓度的硫酸阿托品滴眼液。但在随后的复查中，小方发现孩子出现了严重的瞳孔放大和畏光，而没有出现近视减缓的迹象。
经过反复询问，家长们说出了真相：在购买了一次齐星送的眼药水后，药品的价格和效果并没有达到家长们对“神奇药品”的高期望。所以被介绍后，他们选择在网上购买兽药阿托品，配制浓度更高的眼药水给孩子使用，造成不良后果。
「意识到孩子对低浓度阿托品不敏感后，临床上经常遇到家长自行配制药物的情况。」肖放非常无奈，「万一产生严重后果，我也没办法说清楚，毕竟处方都是我开的。」
某电商平台的兽药阿托品界面显示，部分人还是自己买药(某电商平台截图)
除了审批的尴尬，药物适应症的模糊也是小方关心的问题。
在齐星滴眼液的医院制剂中，适应症为NITM(近距离工作诱发的短期近视)，但齐星已申报并进行临床试验的2.4种药物的适应症是延缓儿童近视的进展。在齐星滴眼液的问答会上，齐星解释说这两种适应症是不同的。
但小方目前处方中的适应症是延缓或控制儿童近视的进展。
来源：齐星滴眼液性能简报截图
此外，根据2019年《南方日报》的报道，齐星滴眼液以院内制剂的形式在网上销售是有争议的。
南方日报在文章中说：“一般来说，住院制剂只能在这个医疗机构使用。想在市场上流通，必须取得中药准字号。即使是其他医院使用，也要向当地药监部门提交调剂申请。然而，通过在线邮件销售住院制剂可能会涉及法律问题。」
目前，上海、Xi、西安等地多家医院已宣布可配制0.01%阿托品滴眼液。在走向市场的路上，齐星滴眼液组织的新一轮三期临床试验也如火如荼。根据研究号，该药预计2023年上市。
一些专家建议将其作为一线治疗
来源：图片由王伟提供
但在此之前，被困的医生和病人仍然面临许多困难。
眼科医生王艳(化名)透露，她之所以选择冒开药的风险，并不是为了获得额外的收入，而是因为这种药确实有用，可以帮助近视儿童和焦虑的父母。“夸张了，如果纯粹是为了盈利，我只能用角膜塑形镜了。不过话说回来，没人想做好事的时候，还是会害怕。」
在一个眼科论坛上，一位医生写下了这样一句话：“不知道什么时候，我和我的病人一直在走钢丝。我们必须继续，我们不知道需要多长时间。(制作人：久扎)
来源：YouTube
参考文献：
1.阿托品治疗儿童近视。
2.阿托品治疗儿童近视： 0.5%、0.1%和0.01%剂量的安全性和有效性(阿托品治疗近视2)。
3.阿托品治疗近视五年临床试验2。
4.低浓度阿托品用于近视进展研究。
5.阿托品预防儿童近视进展：美国眼科学会报告
6.中华医学会眼科分会眼科组。儿童屈光矫正专家共识(2017)[J]。中国眼科与视觉科学杂志，2017，19(12): 705-710。
7.龚伯腾，魏瑞华。引用该论文王志平，王志平，王志平.中国实验眼科杂志，2018，36 (12) : 951-955。DOI 3360 10.3760/CMA。J.ISSN.2095-0160.2018。